有关发病机制的几个学说：
1.血管活性物质5-HT学说 是学者们提及最多的一个。人们发现顽固性头痛发作期血小板中5-HT浓度下降，而尿中5-HT代谢物5-HT羟吲哚乙酸增加。 脑干中5-HT能神经元及去甲肾上腺素能神经元可调节颅内血管舒缩。很多5-HT受体拮抗药治疗顽固性头痛有效。以利血平耗竭5-HT可加速顽固性头痛发生。
2.三叉神经血管脑膜反应 曾通过刺激啮齿动物的三叉神经，可使其脑膜产生炎性反应，而治疗顽固性头痛药物麦角胺，双氢麦角胺、 舒马普坦(sumatriptan)等可阻止这种神经源性炎症。在顽固性头痛患者可检测到由三叉神经所释放的降钙素基因相关肽(CGRP)，而降钙素基因相关肽为强烈的血管扩张药。双氢麦角胺Sumatriptan既能缓解头痛，又能降低降钙素基因相关肽含量。
3.内源性疼痛控制系统障碍 中脑水管周围及第四脑室室底灰质含有大量与镇痛有关的内源性阿片肽类物质，如脑啡肽、β-内啡呔等。正常情况下，这些物质通过对疼痛传入的调节而起镇痛作用。虽然报道的结果不一，但多数报道显示顽固性头痛患者脑脊液或血浆中β-内啡肽或其类似物降低，提示顽固性头痛患者存在内源性疼痛控制系统障碍。这种障碍导致患者疼痛阈值降低，对疼痛感受性增强，易于发生疼痛。鲑钙紧张素治疗顽固性头痛的同时可引起患者血浆β-内啡肽水平升高。
4.自主功能障碍 自主功能障碍很早即引起了学者们的重视。瞬时心率变异及心血管反射研究显示，顽固性头痛患者存在交感功能低下。24h动态心率变异研究提示，顽固性头痛患者存在交感、副交感功能平衡障碍。也有学者报道顽固性头痛患者存在瞳孔直径不均，提示这部分患者存在自主功能异常。有人认为在顽固性头痛患者中的猝死现象可能与自主功能障碍有关。
5.顽固性头痛的家族聚集性及基因研究 顽固性头痛患者具有肯定的家族聚集性倾向。遗传因素最明显，研究也较多的是家族性偏瘫型顽固性头痛及基底型顽固性头痛。有先兆顽固性头痛比无先兆顽固性头痛具有更高的家族聚集性。有先兆顽固性头痛和偏瘫发作可在同一个体交替出现，并可同时出现于家族中，基于此，学者们认为家族性偏瘫型顽固性头痛和非复杂性顽固性头痛可能具有相同的病理生理和病因。Baloh等报道了数个家族，其家族中多个成员出现顽固性头痛性质的头痛，并有眩晕发作或原发性眼震，有的晚年继发进行性周围性前庭功能丧失，有的家族成员发病年龄趋于一致，如均于25岁前出现症状发作。
6.血管痉挛学说 颅外血管扩张可伴有典型的顽固性头痛性头痛发作。顽固性头痛患者是否存在颅内血管的痉挛尚有争议。以往认为顽固性头痛的视觉先兆是由血管痉挛引起的，现在有确切的证据表明，这种先兆是由于皮质神经元活动由枕叶向额叶的扩布抑制(3mm/min)造成的。血管痉挛更像是视网膜性顽固性头痛的始动原因，一些患者经历短暂的单眼失明，于发作期检查，可发现视网膜动脉的痉挛。
7.离子通道障碍 很多顽固性头痛综合征所共有的临床特征与遗传性离子通道障碍有关。顽固性头痛患者内耳存在局部细胞外钾的积聚。当钙进入神经元时钾退出。因为内耳的离子通道在维持富含钾的内淋巴和神经元兴奋功能方面是至关重要的，脑和内耳离子通道的缺陷可导致可逆性毛细胞除极及听觉和前庭症状。顽固性头痛中的头痛则是继发现象，这是细胞外钾浓度增加的结果。顽固性头痛综合征的很多诱发因素，包括紧张、月经，可能是激素对有缺陷的钙通道影响的结果。
8.其他学说 有人发现顽固性头痛于发作期存在血小板自发聚集和黏度增加。另有人发现顽固性头痛患者存在TXA2、PGLI2平衡障碍、P物质及神经激肽的改变。
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